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RET基因交融被阐发为多种实体瘤的致癌性驱动因子，相关新式高选定性RET扼制剂辩论频年来也取得了发愤险阻。本文报谈了1例CCDC6-RET交融阳性的Ⅳ期胃腺癌患者，一线拯救决策为白卵白紫杉醇衔接RET扼制剂普拉替尼，拯救后临床疗效权臣。此病例提醒了消化系统肿瘤中行使高通量测序技能检测RET基因交融的必要性及普拉替尼靶向拯救的可能性。同期归来了既往文件中RET基因交融在实体瘤中的辩论进展。

01病例贵寓

患者，女，32岁，2022年3月因“腰背部苍凉7月，气短、左颈部扪及包块1月”就诊于外院。胃镜示：胃底自贲门至胃体中部黏膜增生，水肿伴胡闹，糟脆易出血。病理提醒腺癌。2022年3月14日为求进一步诊治就诊于北京大学肿瘤病院，诊断外院病理片：（胃底）低分化腺癌伴印戒细胞癌；Lauren：足够型；免疫组化：MSH2（＋），MSH6（＋），PMS2（＋），MLH1（＋），HER2（－），EGFR（3＋），p-TRK（－），PD-L1-22C3（CPS＝10）；原位杂交：EBER（－）。肿瘤记号物：CEA 4.35 μg/L，AFP 3.19 μg/L，NSE 18.26 μg/L，CA19-9 1.67 U/ml，CA724 5333 U/ml。影像学提醒：胃底占位（图1），多处淋奉承（左颈、左锁骨上、左腋下、纵隔、双肺门、腹膜和腹膜后）、双侧附件及多发骨改动，双肺团片状密度增高影、双侧胸腔积液、心包积液和肺不张，cT4aN3M1。NGS（769基因组合，血浆）成果败露：CCDC6-RET（C1；R12）交融（图2）。

ECOG评分为3分，体重指数为17.9 kg/m2。与患者偏激家属充分疏通病情及预后，并得到患者知情原意后，2022年3月23日患者开始收受一线化疗衔接RET扼制剂靶向拯救：具体决策为白卵白紫杉醇200 mg，第1天，每14天1次＋普拉替尼（200 mg剂量递加至300/400 mg轮流口服），每天1次。2个周期和5个周期拯救后CT示：双肺团片状密度增高影显著好转，肺门及纵隔内淋奉承较前消弱，肺组织推广不全基本复张，双侧胸腔积液减少，双附件病变及腹膜后淋奉承较前显著消弱（图3）。

肿瘤记号物水平显著下落。患者自愬痛苦、气短症状较拯救前显著好转。

02扣问

频年来，致癌驱动基因辩论的迅速进展，促进了肿瘤精确拯救的跳跃。依赖于高通量测序技能技巧，使得临床医师梗概为患者制定最好的拯救决策。

在运行拯救中，本例患者收受了NGS检测，成果标明存在CCDC6-RET（C1；R12）交融。诚然免疫组化提醒PD-L1（CPS＝10），但辩论标明RET交融教会了肿瘤对免疫拯救的内在相背，一些临床窥察标明，PD-1/PD-L1扼制剂对RET交融阳性肿瘤疗效有限[2-5]，且CT阅片后研讨患者肺部存在癌性淋巴管炎弘扬，行使免疫拯救有可能加剧肺部不良事件发生，因此，一线拯救中暂未行使免疫拯救。

同期，研讨患者肿瘤负荷巨大，膂力评分差（ECOG评分为3分），拯救上罗致了温情的单药白卵白紫杉醇化疗衔接普拉替尼靶向拯救的决策。查阅中外文件数据库，咱们发现此为首例针对CCDC6-RET交融的胃癌患者进行普拉替尼拯救并得到心仪疗效的报谈。此病例提醒了在消化系统肿瘤中行使高通量测序技能检测RET基因交融的必要性及普拉替尼靶向拯救的可能性。

RET基因于1985年通过使用DNA转染法，以东谈主T细胞淋巴瘤DNA转染小鼠的NIH-3T3细胞经过中被发现，是位于10号染色体长臂（10q11.2）上的原癌基因。其所编码的RET卵白属于受体酪氨酸激酶卵白眷属，由富含半胱氨酸的钙粘连素样胞外区、跨膜区和具有催化酪氨酸激酶作用的胞内区构成[6]。

RET配体为GDNF眷属（包括GDNF、NRTN、ARTN和PSPN）。这些GDNF眷属配体（GFLs）与GDNF眷属受体-α（GFRα）勾搭所变成的复合物介导了RET卵白的自二聚化，进而引起RET激酶信号通路激活[7]。

RET结构和功能的变异可导致肿瘤发生，最主要的致癌变异为基因交融和突变。其中，RET交融界说为RET基因与伴侣基因勾搭而变成交融基因，其能激活RET酪氨酸激酶，随后走避配体的调控，通过自己磷酸化过度激活酪氨酸激酶，进而增强信号转导级联门道以驱动肿瘤发生[8]。

泛癌种辩论败露，RET变异率为1.8%（88例/4871例），其中交融占比为30.7%[9]。RET交融最多见于甲状腺乳头状癌（10%～20%），其次为非小细胞肺癌（1%～2%），还可见于包括胃癌和结直肠癌等在内的其他肿瘤[10-17]。

当今已阻滞出多个RET交融伴侣基因，甲状腺癌中最常见交融伴侣为CCDC6-RET及NCOA4-RET[9]。非小细胞肺癌中最常见的交融形状为KIF5B-RET，其次为CCDC6-RET及NCOA4-RET[18]。

RET交融在消化系统肿瘤中的发病率较低，功能性RET交融在结直肠癌中发生率仅为0.39%（11例/2848例），胃癌中发生率为0.09%（1例/1169例），肝细胞癌中仅为0.06%（1例/1785例）[1]。NGS平台真确全国数据败露：RET交融在结直肠癌中的发生率为0.30%（21例/6940例），胰腺癌为0.16%（4例/2493例），胆谈肿瘤为0.12%（2例/1723例），肝癌为0.07%（1例/1526例），胃癌为0.05%（2例/3784例），其中NCOA4-RET为最常见的交融形状（65.9%）。

在消化系统肿瘤中，结直肠癌中针对RET交融的辩论报谈相对丰富，辩论败露，NCOA4-RET（46%）是其最多的交融形状，其次为CCDC6-RET（27%）[1]。

此外，既往辩论报谈RET交融结直肠癌均为RAS和BRAF野生型患者，且RET交融是结直肠癌患者预后欠安的身分[19-20]。而在胃癌、胰腺癌、肝脏及胆谈肿瘤中RET交融惟一零散报谈[21-22]。本次报谈的病例中，基因检测提醒存在CCDC6-RET交融。CCDC6基因梗概在DNA损害莽撞竖立、细胞周期和凋一火的调控中阐扬发愤作用[23]。10q臂内倒位可能为CCDC6-RET变成的基因组机制[24]。

起初，具有RET靶点扼制活性的MKIs（如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼等）被用于靶向拯救RET交融阳性的患者。然则，除RET外，MKIs梗概同期靶向VEGFR、MET等多个靶点，常出现多样不良事件及产生耐药性和脱靶效应等，使MKIs在RET交融阳性患者中的行使受到一定落幕。而RET特异性拮抗剂如LOXO-292、BLU-667（普拉替尼）则可能会产生更好的临床成果，且不良事件可能更少[25-26]。

2021年，发表的普拉替尼精确拯救RET变异非小细胞肺癌和甲状腺癌的ARROW临床辩论，使其行使得到更为平庸的关心[27-28]。RET交融阳性甲状腺癌患者中，普拉替尼拯救后总缓解率为89%[27]。铂类经治的87例非小细胞肺癌患者，总缓解率达61%，其中5例患者达CR，中位PFS时期为17.1个月，肿瘤消弱在95%患者中被不雅察到缓解反映与RET交融亚型、既往MKIs拯救以及PD-L1扼制剂拯救无关；而在27例初治患者中，总缓解率达70%，3例患者达CR，中位PFS时期为9.1个月[28]。

在EGFR突变同一CCDC6-RET交融非小细胞肺癌患者中行使奥希替尼和普拉替尼衔接拯救后，8周复查肿瘤消弱达78%，16周影像判效为PR[29]。Nature Medicine近期发表了普拉替尼拯救RET交融阳性实体瘤（除非小细胞肺癌和甲状腺癌之外，包括胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤在内）1/2期ARROW窥察成果，数据败露，中位缓解握续时期、PFS时期及总生涯时期分袂为12个月、7个月和14个月，各类肿瘤患者中，普拉替尼的耐受性细腻，解释最常见≥3级拯救接洽不良事件是中性粒细胞减少症（31%）及贫血（14%）[30]。上述为普拉替尼在消化谈肿瘤中行使提供了依据。

说七说八，本病例初度报谈了普拉替尼衔接化疗行使于CCDC6-RET交融阳性的Ⅳ期胃癌患者一线拯救，患者权臣获益。诚然RET基因交融在消化系统肿瘤中的发生率极低（小于1%），但我国消化系统肿瘤患者基数强大。因此，针对包括RET等交融基因的检测仍有可能匡助这类存在生分突变驱动基因的患者得到更多的拯救契机和选定。

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